Niko 是斯拉夫裔的前军人,在某次袭击行动中被叛徒出卖,十几人的队伍只有三个人活下来。Niko坚信叛徒是其他两人之一,于是来到了美国找到他的据说开跑车住豪宅夜御数女的牛逼表哥Roman投奔(顺便逃离在某个任务中失败而欠下巨款的头目Bulgin)。为了筹集巨大的款项,不得不周旋于各个势力(帮派,头目,朋友,警察)中干着各种脏手的任务。一步步怀疑着,自己也亲手杀死了无数有名的无名的人,这种仇恨到底值不值得?在帮助了FIB(故意写错的。毕竟都没敢使用NYC这个城市名)的警察后,FIB帮助Niko把叛徒Darko Brevic绑架到面前,这一枪,到底是开不开?在后面的任务里,面对之前背叛自己把自己送入死地的俄国佬Dimitri,是听表哥Roman的话,忘记仇恨重新合作,还是女友Kate的话,绝不要和毒蛇合作?Niko该如何选择?在知道了剧情的发展,选择听谁的话,谁就会被干掉的时候,如果你完全认真看过了剧情,你会怎样选择?
失落与诅咒的剧情相对简单。但是也很有深度。游戏一开始,是飞车党Lost的二当家Johnny带着兄弟们去迎接老大Billy Grey出狱。可惜的是,在狱中装孙子的Billy出狱之后,似乎脑子已经完全被毒品烧坏了——插一句,GTA系列的主角全是不吸烟的好孩子,当然更不会吸毒了——完全不顾兄弟们的死活,只想巩固自己的权威。在街道上集体飙车的时候,这厮老说:“到我后面去,别想挑战我”。打架完之后,发表胜利宣言:“士兵们,做得好。大家齐心协力,才能赢得战斗。Lost永存,而我,就是你们的头”。。。二当家Johnny进言,说是警方已经盯上他们了,最近最好小心点,Billy却仍不放在心上,执意要去打劫另一个飞车党死亡天使Angel of Death的毒品。再后来的毒品交易中,警察布好了线,Lost参加人员几乎全军覆没,Billy被捕,Johnny和Jim从交易现场冒死杀出血路逃脱,肥仔Brain事先先逃跑了(个人认为是Brian给警方通风报信的,因此之后他才一力宣称Johnny是叛徒,并组织了若干次针对Johnny的剿灭行动)。